SCID小鼠，即重度联合免疫缺陷（server combined immune-deficiency，SCID）小鼠，最早在1980年由Dr. Bosma及其团队在C.B-17/Icr小鼠中发现（这个品系后被命名为C.B-17 SCID小鼠）。SCID小鼠具有16号染色体上的隐性基因突变（PrkdcSCID）。Prkdc基因编码了DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基（DNA-PKcs）。该蛋白参与了T、B 细胞的 T 细胞抗原受体（TCR）、B 细胞抗原受体（BCR）基因的V（D）J重排（图1）。因此， SCID小鼠缺乏有功效的T、B淋巴细胞。大多数纯合子体内缺乏可检测水平的IgM，IgG1，IgG2a，IgG2b，IgG3或IgA，且其胸腺，淋巴结和脾滤泡几乎没有淋巴细胞。

但随着年龄的增长，部分SCID小鼠会出现免疫泄露（Leakiness）--小鼠体内产生少量有功能的T、B细胞和免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）。这种现象在non-SPF条件下饲养的SCID小鼠中发生率更高。目前，SCID小鼠产生免疫泄露的分子机制仍不明确，且没有一个明确的判定标准（Jax公司认为血清Ig含量>1 ug/ml 的SCID小鼠属于“leaky”）。并且，这种免疫泄露在不同遗传背景的SCID小鼠中的发生率不同：一般来说，SCID小鼠在C57BL/6J 和BALB/c 背景上的泄漏率高；在C3H背景上较低；而在NOD背景上极低。

图1. V（D）J重排[1]

此外，SCID小鼠对辐照敏感。已知辐照会造成DNA双链断裂，而DNA-PK参与了DNA双链断裂的修复（图2）。因此，含有PrkdcSCID突变的细胞由于无法有效修复其受损DNA，会导致细胞损伤和死亡。